CORAL-DOCK plasserer flere korrekte poser først enn Vina i to uavhengige referansetester

Kort sammendrag

Flere treff på førsteplass i to uavhengige referansetester

ISR-BIO skrev om Vina-algoritmen for å forbedre det konformasjonsmessige søket og implementerte den i CORAL-DOCK. I den parede sammenligningen oppnådde CORAL-DOCK 60/85 topp-1-treff i Astex (70,6 %, 95 % KI: 60–79 %) og 87/127 i LIT-PCBA (68,5 %, 95 % KI: 60–76 %), mot henholdsvis 56/85 og 83/127 for Python Vina. CORAL-DOCK oppnådde også lavere RMSD enn Vina for det samme komplekset i 50/85 Astex-tilfeller og 69/127 LIT-PCBA-tilfeller.

Modalitet

Optimalisert reimplementering av Vina-algoritmen med massivt parallelt søk

Datasett

85 Astex-komplekser og 127 analyserbare LIT-PCBA-tilfeller

Sammenligningsgrunnlag

AutoDock Vina 1.2.7 via Python

Primært endepunkt

Topp-1-suksess med RMSD ≤ 2 Å

Konfigurasjon

Opptil 9 poser per kompleks med fast startverdi

Hovedresultat

+4,7 prosentpoeng i Astex og +3,1 prosentpoeng i LIT-PCBA

01 · Kontekst

Hvorfor skrive om Vina: bredere søk, samme skåringsrammeverk

AutoDock Vina er verdens mest siterte dockingmotor, men det stokastiske lokale søket kan bli fanget i lokale minima. ISR-BIOs vitenskapelige team skrev om kjernen i algoritmen for å utføre et dypt søk i konformasjonsrommet, samtidig som skåringsfunksjonen i Vina-familien ble beholdt for å sikre numerisk kompatibilitet.

Resultatet er CORAL-DOCK: en dypsøkstrategi sammenlignet med exhaustiveness=8 i Python Vina, under den samme eksperimentelle protokollen. Sammenligningen med AutoDock Vina 1.2.7 viser hvordan begge implementasjonene oppfører seg uten å endre det teoretiske rammeverket.

En dockingmotor må utforske konformasjoner nær krystallstrukturen og skåre dem slik at de plasseres blant de første løsningene. Topp-1-gjenfinning er det strengeste scenarioet: den første posen godtas automatisk, slik det skjer i automatiserte arbeidsflyter med høy gjennomstrømning. Topp-3 til topp-9 måler muligheten for å redde en løsning gjennom inspeksjon eller omrangering.

Astex gir strukturelt mangfold. LIT-PCBA omfatter 15 målproteiner og ligander med større molekylært spenn. Ved å analysere datasettene separat kan motorens atferd vurderes uten å slå sammen ulike eksperimentelle kontekster.

02 · Utfordring

Sammenligne implementasjoner uten å skjule usikkerheten

Evalueringen holdt reseptor, ligand, søkeboks, startverdi og maksimalt antall poser konstant i hver sammenligning. Den skilte også mellom rangering og dekning: En motor kan rangere den første løsningen bedre, men gjenfinne færre poser når inspeksjonen utvides.

Den molekylære heterogeniteten var forskjellig mellom datasettene. Astex omfattet opptil 16 aktive torsjoner, mens LIT-PCBA nådde 32 torsjoner og 69 tunge atomer. Variasjonen mellom LIT-PCBA-målproteinene var større enn den samlede forskjellen mellom motorene, noe som krever parede analyser og statistisk varsomhet.

03 · Tilnærming

Paret redocking med en felles prepareringsprotokoll

Reseptorene ble preparert med Open Babel 3.1.0. Søket brukte en boks på 24 × 24 × 24 Å sentrert rundt den krystallografiske liganden, startverdi 181129 og opptil ni poser. CORAL-DOCK brukte dypsøk, mens Python Vina brukte exhaustiveness=8.

Suksess ble definert som RMSD for tunge atomer ≤ 2 Å. Eksakt McNemar-test sammenlignet parede topp-1-resultater, Wilcoxon-test sammenlignet RMSD, og 20 000 bootstrap-omtrekkinger estimerte medianforskjeller. 95 % konfidensintervaller ble beregnet med Wilson-metoden. Astex og LIT-PCBA ble analysert separat.

04 · Resultater

Flere topp-1-treff og lavere RMSD i begge datasett

I den parede sammenligningen kompleks for kompleks oppnådde CORAL-DOCK lavere topp-1-RMSD enn Vina i 50 av 85 Astex-tilfeller og 69 av 127 LIT-PCBA-tilfeller. Median topp-1-RMSD var lavere for CORAL-DOCK i Astex (1,139 mot 1,230 Å) og LIT-PCBA (1,194 mot 1,282 Å).

McNemar ga p = 0,219 (Astex, 5 diskordante par i favør av CORAL-DOCK mot 1) og p = 0,424 (LIT-PCBA, 9 mot 5); Wilcoxon ga p = 0,219 og p = 0,140. Ingen enkeltforskjell var statistisk konklusiv, men effektretningen var konsekvent i alle fire sammenligningene: rangering og RMSD i begge datasett.

Topp-9-dekningen favoriserte Python Vina i Astex (88,2 % mot 84,7 %) og CORAL-DOCK i LIT-PCBA (88,2 % mot 79,5 %). Affinitetsverdiene var fortsatt svært samsvarende, med Pearson r = 0,990 og 0,988, noe som bekrefter numerisk konsistens mellom de to implementasjonene i Vina-familien.

Samsvar i affinitet viser numerisk konsistens mellom implementasjoner i Vina-familien; det måler ikke termodynamisk nøyaktighet mot eksperimentelle affiniteter.

05 · Viktige tilfeller

Komplekser der CORAL-DOCK gjenfant den korrekte posen

I Astex var fem komplekser eksklusive topp-1-treff for CORAL-DOCK (1IG3_VIB, 1N1M_A3M, 1N2J_PAF, 1V4S_MRK, 1YGC_905), mot ett eksklusivt treff for Python Vina (1NAV_IH5). I LIT-PCBA var ni komplekser eksklusive treff for CORAL-DOCK — blant annet ESR1_ant--1xp1, GBA--2xwe, MAPK1--4qta, TP53--5o1i og to PPARG-komplekser — mot fem for Python Vina.

Per målprotein overgikk CORAL-DOCK Vina på topp-1 i GBA (66,7 % mot 33,3 %), MAPK1 (71,4 % mot 64,3 %), ESR1_ant (80,0 % mot 73,3 %), PKM2 (55,6 % mot 44,4 %) og TP53 (50,0 % mot 50,0 %, med bedre topp-9). Vina vant i ADRB2 og KAT2A. Variasjonen mellom målproteinene bekrefter at fordelen ikke er jevn, men er konsentrert i farmakologisk relevante målproteiner.

06 · Hva det betyr

Gunstig topp-1-rangering der det betyr mest: automatiserte arbeidsflyter

I automatiserte dockingkampanjer går hvert kompleks videre med én enkelt løsning: den første posen. En topp-1-feil kan ikke rettes ved å inspisere tusenvis av resultater manuelt. At CORAL-DOCK plasserer flere korrekte poser først i to uavhengige referansetester, med konsekvent effektretning for rangering og RMSD, støtter bruk i arbeidsflyter uten menneskelig omrangering.

Dokumentasjonen støtter ikke generell overlegenhet: Topp-9-dekningen var blandet, og variasjonen mellom målproteinene var større enn forskjellen mellom motorene. Resultatet er et gunstig og konsekvent signal for topp-1-rangering, ikke en demonstrasjon av universell dominans.

07 · Begrensninger

Sammenligningens omfang

RMSD ble beregnet etter atomrekkefølge uten symmetrikorreksjon. Reseptorene ble holdt rigide, og vann, ioner og kofaktorer ble utelatt. Én startverdi ble brukt (181129). Den strukturelle LIT-PCBA-kohorten omfattet verken aktive eller inaktive forbindelser og måler ikke anrikning ved virtuell screening.

Med n = 85 og n = 127 har de statistiske testene begrenset styrke til å oppdage forskjeller på 3–5 prosentpoeng. Konfidensintervallene for de to motorene overlapper i stor grad; den konsekvente retningen på tvers av endepunkter og datasett er det sterkeste argumentet, ikke de enkelte p-verdiene.